ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
"МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР"

 

Лаборатория генетической эпидемиологии

Laboratory of genetic epidemiology

НАУЧНАЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ

Геногеография и эпидемиология наследственных болезней в популяциях России.

Изучение механизма распространения наследственных болезней в различных популяциях и этнических группах. С момента организации основной тематикой лаборатории являются исследования по геногеографии и эпидемиологии моногенных наследственных болезней и условно нейтральных ДНК-маркеров, а также оценка роли ведущих факторов популяционной динамики и генетической структуры в формировании груза и спектра моногенных наследственных заболеваний в популяциях России. Тема выполняется на материале, полученном в ходе экспедиционных полевых исследований в регионы РФ и стран ближнего зарубежья. Целью данных исследований является изучение генетического разнообразия и создание «генетических портретов» коренных народов России через различные генетические системы: гены наследственных болезней, ДНК-полиморфизмы, стандартные методы популяционной статистики. Исследования позволяют получить представление о географической изменчивости наследственных заболеваний, выявить очаги их накопления, определить заболевания, приуроченные к определенным этническим группам либо популяциям. Установлена отягощенность аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных и Х-сцепленных рецессивных заболеваний в 12 регионах России. Обнаружена дифференциация популяций различного иерархического уровня по грузу наследственных болезней и основным популяционно-генетическим параметрам. Описан спектр частой и редкой для всех обследованных регионов России наследственной патологии. Выявлено, что для каждой популяции свой специфический нозологический спектр наследственных болезней. Различия в спектре более выражены при сравнении разнообразия наследственной патологии у русских и в этнотерриториальных популяциях. Однако дифференциация как в спектре, так и в частотах отдельных заболеваний определена и для различных русских популяций. Данные исследования также создают научную основу региональных регистров наследственной патологии, помогают оптимизировать медико-генетическую помощь населению и ориентируют здравоохранение на региональные особенности наследственной патологии. Генетико-эпидемиологические исследования проводятся также для отдельных групп наследственных заболеваний с учетом основной системы поражения: эпидемиология наследственной офтальмопатологии, эпидемиология наследственных остеохондродисплазий, эпидемиология наследственных генодерматозов  в различных регионах РФ.

 Изучение наследственной офтальмопатологии.

Более 10 лет лаборатория занимается изучением наследственной патологии органа зрения (офтальмогенетикой). Активно изучаются клинико-генетические корреляции данной группы патологии. Проводится молекулярно-генетическая диагностика отдельных форм наследственной офтальмопатологии. Разрабатываются собственные протоколы клинико-молекулярно-генетической диагностики патологии глаз. На основе полученных результатов разрабатываются методические рекомендации для отдельных регионов РФ по профилактике появления заболеваний и назначению раннего адекватного лечения наследственной офтальмопатологии. 

 Исследования наследственных форм гипотрихоза у российских больных.

Разработаны основные дифференциально-диагностические критерии клинической, лабораторной и молекулярной диагностики различных типов врожденного изолированного тотального гипотрихоза, широко распространенного среди некоторых этнических групп Волго-Уральского региона. Картирован ген LIPH и определена мутация. Продолжая исследования в данном направлении, у пациентов с врожденным ги-потрихозом выявлена новая мутация в гене рецептора P2PY5, приводящая к схожему с гипотрихозом фенотипу. Изучаются клинико-генетические аспекты у больных с монилетриксом, в гене hНb6.

 Исследования наследственных форм тугоухости у российских больных.

С 2000 г. в лаборатории разрабатываются основные дифференциально-диагностические критерии клинико-генетической диагностики различных форм наследственной тугоухости, как изолированной, так и входящей в состав наследственных синдромов. Накоплен значительный материал по больным с тугоухостью из различных этнических групп. В настоящий момент в лаборатории проводится ДНК-диагностика у пациентов с изолированной тугоухостью в генах коннексина 26 (GJB2), 30 (GJB6), 31 (GJB3), 43 (GJA1), ТМС1.

 Муковисцидоз.

Молекулярная генетика муковисцидоза в России. С 1989 г. в лаборатории активно про­водится пренатальная ДНК-диагностика для семей, отягощенных муковисцидозом. Сотрудники лаборатории постоянно принимают участие в международных симпозиумах по муковисцидозу, в контроле качества лабораторных исследовании по муковисцидозу, организуемых «Cystic Fibrosis European Network".

 Анализ частых мутаций в генах распространенных наследственных заболеваний в различных популяциях России.

В различных этнических группах (марийцы, чуваши, удмурты, башкиры, русские) анализируется спектр частых мутаций для генов некоторых наиболее распространенных в России или в отдельных этнических группах аутосомно-рецессивных заболеваний. Проводится анализ следующих заболеваний: А) Анализ частоты частых мутаций в гене CFTR (CFTRdele2,3(21kb), F508del, I507del, 1677delTA, 2143delT, 2184insA, 394delTT, 3821delT); Б) Анализ частоты мутаций C282Y и H63D в гене гемахроматоза HFE; В) Анализ частоты делеции 4 экзона в гене LIPH; Г) Анализ частоты мутации 35delG в гене коннексина 26; Д) Анализ частоты мутации R408W в гене ФАГ (совместно с лабораторией ДНК-диагностики); Е) Анализ частоты мутации С598Т в гене VHL, приводящей к развитию аутосомно-рецессивного эритроцитоза (совместно с лабораторией ДНК-диагностики); Ж) Анализ частоты мутации в сайте сплайсинга гена TCIRGl(IVS8+5g?a), приводящей к развитию аутосомно-рецессивного остеопетроза (совместно с лабораторией ДНК-диагностики).

 Выявление пар антисмысловых транскриптов человека.

С 2005 г. в лаборатории начато несколько направлений в исследованиях: выявление пар антисмысловых транскриптов человека и изучение принципов их взаимной регуляции, исследование нового семейства генов меж­клеточных контактов паннексинов, изучение гена человека KCNRG, кодирующего перспективный супрессор опухолевого роста.

 Исследование полиморфизма генов ферментов биотрасформации ксенобиотиков в российских популяциях.

Проводится изучение особенностей распространения частот аллелей генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков (ФБК) в нескольких российских популяциях, на основе материала собранного лабораторией в ходе экспедиций 1995-2005 гг. (в республиках: Чувашия, Башкортостан, Марий-Эл, Удмуртия, а также - в Тверской, Кировской и Ростовской областях). Изучаемые нами ферменты участвуют в метаболизме большинства сердечно-сосудистых и психотропных препаратов, полиморфизм этих ферментов ведет к изменению активности в отношении субстратов, вследствие чего повышается или понижается восприимчивость организма к воздействию лекарственных веществ.

 Сотрудничество.

Лаборатория генетической эпидемиологии тесно сотрудничает с медико-генетическими консультациями РФ (Ростовской и Кировской областей, республик Чувашия, Марий-Эл и Удмуртия) и научно-исследовательскими инс­титутами (ИБГ Уфимский научный центр РАН Республики Башкортостан, НИИ глазных болезней, Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца, Центральный институт травматологии и ортопедии, Институт общей генетики РАН, Гематологический научный центр РАМН, НИИ педиатрии и детской хирургии, НИЯУ "МИФИ"). Лаборатория проводила совместные научные исследования с коллегами из Чехии, США. Сотрудники лаборатории генетической эпидемиологии постоянно принимают активное участие в работе отечественных и международных конференций, осуществляют чтение лекций по современным проблемам медицинской генетики и молекулярной биологии, являются научными руководителями диссертационных работ, выполняемых на базе лаборатории.

По материалам исследований лаборатории защищено более 50 кандидатских, и более 15 – докторских диссертаций.


Scientific activity.

Genogeography and epidemiology of hereditary diseases in the populations of Russia: the study of mechanisms of hereditary diseases distribution in different populations and ethnic group. This is the main direction of the investigations of the laboratory from the moment of organization till now. Simultaneously with distribution of Mendelian disorders (approximately 3500 nosological forms) different types of genetic markers biochemical, immunological and DNA as well as surnames were studied in the investigated populations. This permit to elucidate the importance of some factors of population dynamics in the genetic differentiation of populations by the genes of hereditary diseases by comparing it with genetic differentiation by selective "neutral" genetic systems. Load and diversity of hereditary diseases (autosomal dominant, autosomal recessive and X-linked) were studied in 12 regions of Russia with the total population size exceeded 3,2 millions of peoples. Genetic differentiation by the load and spectrum of autosomal dominant and autosomal recessive disorders was revealed for the populations of different hierarchicl levels, first of all between rural and urban populations and between populations of different ethnical origin. It was shown that the main reason for this differentiation in most cases is genetic drift. It was also shown that the main part of hereditary disorders is rare or very rare. Only a small part of hereditary disorders rather frequent and they have met in the majority of studied populations. The genetic drift is probably the main factor of local accumulations of some hereditary disorders.

 The most vivid examples for such accumulations are the cases of congenital hypotrichosis, infantile lethal osteopetrosis and some other disorders among Chuvash and Mari. It was shown that both mentioned disorders are autosomal recessive. Linkage studies for the families with these disorders were performed and the genes responsible for these disorders were identified. In all patients with these disorders and their parents the same mutations were identified. It should be stressed that genes for hereditary diseases mapping is a constant part of the Lab work.

Some hereditary diseases are especially interested the Lab. On the first place it should be put cystic fibrosis. Molecular genetic study of cystic fibrosis was began in 1989 in a close cooperation with the Clinical Department of CF in the Centre. On the basis of molecular genetic studies of the patients and population it was shown that the frequency of CF in Russia should be substantially lower than in most European countries and consists approximately 1: 10000 newborns. Spectrum of mutations of CFTR gene typical for populations of Russia was also determined. Unfortunately in spite of using full sequence of all exones and adjusting introns of CFTR gene approximately 20% of all mutations are still undetermined. Lab. participates in quality control that is organized by Cystic Fibrosis European Network. Among other direction of investigation of CF are the search of correlations between phenotypes and genotypes and detection of genes that are modifying CFTR gene action. Prenatal diagnostics of CF is also performed in the Lab. It can be done for 99% of all families with CF.

There are several other hereditary diseases for which molecular genetic studies of mutations are performed in different populations that are under investigation. As example mutations in genes GJB2. GJB6, GJB3, GJA1 and TMC1 are studied in the patients with congenital sensorineural deafness. This work is done in cooperation with Lab of DNA diagnostics of the Centre.

Relatively new directions in the investigations of the Lab. are detection of antisense human transcripts pairs and elucidations of principles of their mutual regulation, the study of a new family of genes for intercellular contacts, so called pannexins and population basis of opharmacogenetics. In the last case polymorphisms of many genes participated in I and II phases of drug metabolism is studied in the blood samples collected in different Russian populations.

There were 47 dissertation works defended for PhD degree and 17 for Doctor of Science degree in the Lab. Some hundred articles were published in Russian and International peer reviewed journal.